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中藥注射劑品種已達(dá)1 400余種，但由于中藥注射劑提取方法不夠完善，多數(shù)品種的注射劑為以原料藥的有效部位群入藥，一些大分子物質(zhì)未能*除盡，久置后，出現(xiàn)色澤加深、渾濁、沉淀，使澄明度不合格，導(dǎo)致療效降低甚至失效；另外，中藥注射劑在加熱滅菌后穩(wěn)定性差，不能長期放置，嚴(yán)重影響其擴大生產(chǎn)，一問題在復(fù)方中藥注射劑中尤為突出。中藥粉針劑尤其適用于對熱不穩(wěn)定或在水溶液中易分解失效的中藥有效成分的注射劑的應(yīng)用。但由于凍干過程復(fù)雜，有時制品會出現(xiàn)塌陷、萎縮，外觀上出現(xiàn)較多的冰晶，含水量太高或太低等諸多問題。本文針對影響中藥凍干粉外觀質(zhì)量的幾問題進(jìn)行探討，并對研發(fā)過程中的幾個主要影響因素進(jìn)行了論述。
1 凍干制劑中出現(xiàn)的問題，產(chǎn)生的原因及解決辦法
中藥凍干粉的質(zhì)量一般以外觀、復(fù)水性、pH值、吸濕性、干燥失重、有效成分含量、穩(wěn)定性等來衡量，若將藥品制成毫微粒凍干粉還需考察其再分散性、形態(tài)、粒徑、包封率、載藥量、體外釋藥特性[ 1 ]等。其中外觀以維持原體積，不塌陷，不皺縮，表面光潔，可整塊脫落但不散碎為佳，色澤應(yīng)均勻，無花斑，質(zhì)地細(xì)膩。在凍干過程中，經(jīng)常出現(xiàn)制品外觀不合格的現(xiàn)象，本文將對此做出論述。
1. 1 凍干品萎縮包春杰[ 2 ]曾對影響生物制劑凍干品的萎縮原因進(jìn)行分析，指出是藥品內(nèi)含有殘留水分。在凍干過程中只要對藥品濃度、干燥時的真空度、終點溫度、保溫時間等各因素加以控制，并及時在與空氣隔離的情況下進(jìn)行密封，就能避免藥品萎縮。解決藥品潮解萎縮問題的關(guān)鍵是有效而*地對藥品進(jìn)行干燥。通過調(diào)整藥品支撐劑的濃度，提高干燥箱的溫度，以及在較高的真空度下盡可能的延長解析干燥時間，保證中藥制劑的含水量低于3% ，同時在出箱密封的過程中避免藥品與潮濕的空氣接觸。藥液濃度不宜太高或太低，升華時溫度高于共熔點或解吸時溫度過快，都能導(dǎo)致凍干品萎縮。解決方法：藥液在配制過程中應(yīng)加入一些填充劑如甘露醇等來改善制品外觀，升華過程中應(yīng)嚴(yán)格控制制品溫度低于共熔點，解吸時擱板升溫速度不宜太快，一般控制每小時在5℃左右，其固體部分不能超過崩解溫度。
1. 2 噴瓶預(yù)凍時溫度太高，制品沒有凍結(jié)實，升華干燥時升溫過快，制品溫度超過共熔點，部分制品熔化，在真空下少量液體從已干燥的界面噴出的現(xiàn)象。解決方法：嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度，制品一般低于共熔點10℃左右，保持一定時間，待產(chǎn)品凍結(jié)實，才可升華。另控制好升華干燥的溫度，升溫速度應(yīng)均勻，不宜過快。
1. 3 分層在升華過程中，停機10 min以上或干燥箱漏氣所導(dǎo)致。解決方法：在制品進(jìn)箱時應(yīng)檢查門封條，防止老化，必要時四周涂上少許真空脂，在升華過程中突遇停電或其它原因停機，應(yīng)立即關(guān)上真空蝶閥，使制品處于真空狀態(tài)，并盡快修復(fù)開機繼續(xù)升華。分裝后的藥液久置，藥物中的一些不溶物沉淀析出也會導(dǎo)致分層現(xiàn)象。
1. 4 結(jié)晶凍干箱在預(yù)先制冷時箱內(nèi)有許多水分結(jié)霜于擱板上，制品進(jìn)箱時，霜從擱板中掉入制品中形成結(jié)晶中心，從而使制品結(jié)晶。解決方法：制品預(yù)先半加塞或加蓋，或產(chǎn)品進(jìn)箱后再開機預(yù)凍。
1. 5 含水量不合格
1. 5. 1 含水量偏高制品水分含量偏高。制品干燥后排除95%～99%以上的水分，水分一般應(yīng)低于3%.水分含量偏高的原因主要有：液層過厚、制品本身吸濕性強、解吸干燥時溫度過低。解決方法：藥液裝入容器內(nèi)不能太厚，一般10～15 mm，用于開啟箱門的空氣應(yīng)經(jīng)硅膠脫水再過濾或用氮氣，出箱后制品應(yīng)立即封口，若時間過長，制品需在真空狀態(tài)下保存；解吸干燥中，擱板溫度應(yīng)在30℃左右恒定，以除去殘余的水分。陳哲文等[ 3 ]分析了生物制品凍干粉針劑樣品放置一段時間后殘余水分增高的原因：進(jìn)行了水分測定、真空度檢測、二甲硅油和丁基橡膠藥用瓶塞干燥失重的檢測，結(jié)果表明丁基橡膠藥用瓶塞滅菌、干燥和凍干過程中去除水分不*是引起樣品水分升高的直接原因。
1. 5. 2 含水量偏低干燥時間過長，或解析干燥時溫度太高所造成的。
1. 6 制品瓶破碎中藥凍干粉在凍干將近完成壓塞時，有時會出現(xiàn)制劑瓶破碎的問題。包春杰等[ 4 ]探討冷凍干燥中玻璃瓶出現(xiàn)脫底和破裂原因，指出其碎裂數(shù)量及破碎程度與溫差及形成溫差的速率成正相關(guān)，提出通過調(diào)整溫度的方法，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于20℃ ，即可縮短凍干周期，又可解決制劑瓶破碎問題。
2 輔料對中藥凍干粉的影響
除了少數(shù)藥物含有較多成分可以直接凍干外[ 5 ] ，數(shù)藥物都需要與適當(dāng)?shù)妮o料混合制成混合液才能進(jìn)行凍干。不同的凍干制品，添加劑的配方應(yīng)根據(jù)試驗結(jié)果來zui終確定。凍干溶液的濃度一般在4%～25% ，*濃度10% ～15% ，對于糖類則為5% ～10%；濃度太高會對凍干工藝造成困難。同時不同配方的添加劑，對于干燥后產(chǎn)品殘余水分含量也有一定的影響。
2. 1 填充劑的種類和用量的影響程建明等[ 6 ]在對苦芩粉針劑凍干工藝的研究過程中，探討了不同填充劑及其用量對凍干粉針成型性的影響。其中以乳糖和甘露醇為賦形劑的粉針成型性差且溶化時間長，而以HP - β - CD為凍干添加劑產(chǎn)品易于成型、外觀均勻疏松、溶化時間zui短。唐嵐等[ 7 ]在對參附青凍干工藝研究過程中，篩選了不同添加劑單用及配伍使用對凍干效果的影響，結(jié)果表明在藥物濃度相同、添加劑用量亦相同的情況下，除甘露醇之外的其他四種添加劑均不能使該粉針成型，且配伍使用的賦形劑只有5%甘露醇與5%HP -β - CD能使該制劑基本成型，但外觀不如單用甘露醇的效果好；同時還對藥物濃度及甘露醇用量進(jìn)行篩選，結(jié)果表明固形物量？ 8%時，制品成形性較好，濃度為6%時凍干液體積小、厚度適宜，利于凍干，而甘露醇？ 8%時產(chǎn)品成型效果好，從節(jié)約成本及少加添加劑的角度考慮zui終確定甘露醇用量為10%.禹玉洪[ 8 ]對大黃凍干粉針劑制備過程中支持劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果表明有乳糖的配方，其成型性和水溶性都不太好，只有甘露醇時，成型性雖好，但溶解性差，所以選取了甘露醇和葡萄糖的混合配方；為進(jìn)一步確定*的支持劑的用量及比例，對葡萄糖和甘露醇的比例進(jìn)行了篩選，表明以1： 3為比例的配方成型性、色澤、水溶性都較好；同時對支持劑占總固體量的比例進(jìn)行了篩選，*條件為支持劑占總固體量的46%～60%.
2. 2 填充劑吸濕性的影響不同填充劑，自身具有不同的吸濕性。在作為凍干粉輔料時，這種差異將導(dǎo)致產(chǎn)品成型后及儲存時產(chǎn)品含水量的差異，而此變化將直接影響藥物外觀、穩(wěn)定性以及療效。Fakes等[ 9 ]人測定了6種填充劑甘露醇、無水乳糖、蔗糖、D （ + ） —海藻糖、右旋糖酐和聚維酮在25℃各濕度條件下的吸濕性，結(jié)果表明，甘露醇在凍干前后均為結(jié)晶體而無吸濕性；無水乳糖、蔗糖和海藻糖在凍干前均為結(jié)晶體，凍干后均轉(zhuǎn)化為無定型狀態(tài)。而無定型狀態(tài)的物質(zhì)含水量一般會很快隨著環(huán)境濕度的變化而改變，如無定型乳糖在55%RH下會吸收10%的水分轉(zhuǎn)化成它的結(jié)晶水合物；右旋糖酐和聚維酮在凍干前后均為無定型， 它們在50%RH下均會吸收10% ～20%的水分。該研究結(jié)果表明，凍干粉的含水量與所選用填充劑的種類不同而有較大的差異。
3 凍干工藝條件的影響
凍干過程預(yù)凍、升華干燥（第1 階段干燥） 、解析干燥（第2階段干燥） 3個主要過程。
3. 1 預(yù)凍預(yù)凍是恒壓降溫的過程，從凍干產(chǎn)品的質(zhì)量及凍干的經(jīng)濟方面考慮，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的共溶點10℃左右，產(chǎn)品的共溶點一般為- 25～ - 15℃，預(yù)凍時間一般在2～4 h.預(yù)凍方式有速凍法與慢凍法。速凍法形成的冰晶較小，冰晶升華后形成致密疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而慢凍后晶格較大，升華后留下樹枝狀或球形空洞，減小機械效應(yīng)的影響，同時還能減少溶質(zhì)效應(yīng)的影響，因為速凍法能以較高的冷凍速率通過對溶質(zhì)效應(yīng)影響較大的范圍（水的冰點和共溶點之間） .劉占杰等[ 10 ]通過實驗比較了不同降溫速率脂質(zhì)體的凍干特性，得到如下結(jié)論：慢速降溫的脂質(zhì)體在凍干過程中表面塌陷，惡化了傳熱傳質(zhì)條件，使脂質(zhì)體的內(nèi)部溫度比快速降溫的高，水蒸氣逸出速率降低，延長了凍干時間，脂質(zhì)體粒徑變大，降低了凍干品質(zhì)量；快速降溫的脂質(zhì)體不僅凍干時間短，含水量變化快，而且凍干后脂質(zhì)體粒徑變化小；降溫速率對液體藥品與固態(tài)食品的凍干特性影響不同。
3. 2 制品凍干過程中共晶點與崩解溫度的作用共晶點溫度和崩解溫度是冷凍干燥的兩個重要參數(shù)，一般來說，產(chǎn)品預(yù)凍的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共晶點溫度10℃左右，升華階段的溫度必須低于產(chǎn)品的崩解溫度，以防產(chǎn)品供熱過剩而塌陷，但過低的升華溫度會延長干燥時間，增加能耗。所謂凍干制品的共晶點就是制品中水分全部凍結(jié)的溫度[ 11 ].電阻法測定中藥凍干粉共晶點的原理是，藥液中的水分在低溫下，由于凍結(jié)作用，水中離子固定在某一位置不動，從而失去導(dǎo)電性，電阻值將會突然的增大，此時的溫度即為共晶點。而崩解溫度則是指凍干制品所能承受的zui高溫度。
3. 3 制品冷凍過程中玻璃化的作用玻璃化對制品在冷凍干燥過程中避免變性和質(zhì)量下降，以及長期儲存的穩(wěn)定性有重要的影響。凍干制品在儲存過程中，溫度必須低于制品的玻璃化溫度，以防止制品出現(xiàn)塌陷、表面萎縮、結(jié)塊、變硬、變色等不良癥狀。凍干制品的剩余含水量，對于制品的穩(wěn)定性有很大的影響。一般認(rèn)為凍干制品的含水量越低，其玻璃化溫度就越高，制品越能長期穩(wěn)定地儲存。但并不是含水量越低越好，文獻(xiàn)[ 12 ]在研究冷凍干燥組織型纖維蛋白溶酶原的過程中，發(fā)現(xiàn)若剩余含水量過低，則凍干后的組織型纖維蛋白溶酶原失去活性，并會產(chǎn)生結(jié)塊凝固現(xiàn)象。所謂玻璃化是指物質(zhì)以非晶態(tài)形式存在的狀態(tài)，黏度極大，流動性差。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（ Tg）指的是當(dāng)溶液濃度達(dá)到zui大凍結(jié)濃縮狀態(tài)發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變時的溫度[ 13 ].在冷凍干燥過程中，如果溫度高于藥品的Tg，藥品溫度迅速降低，表面萎縮，微觀結(jié)構(gòu)破壞，發(fā)生塌陷現(xiàn)象。玻璃態(tài)藥品是在非平衡條件下，通過快速凍結(jié)形成的，與晶態(tài)藥品相比是不穩(wěn)定的，在溫度變化的情況下，有轉(zhuǎn)變?yōu)榫B(tài)的傾向。但對許多藥品來講，提高其在體內(nèi)的溶出速率，就意味著生物活性和藥效的提高。玻璃化藥品疏松的多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，與晶態(tài)藥品相比，具有較高的溶出速率，藥效好。在預(yù)凍階段， Tg與藥品濃度有關(guān)；在干燥階段， Tg與含水量有關(guān)。
3. 4 退火在冷凍干燥過程中的作用退火是指以一定的升溫速度把凍結(jié)制品從冷卻終溫加熱到低于其熔點的某一特定溫度，并保持一段時間，然后再以一定的降溫速率把制品冷卻到冷卻終溫的過程。周新麗等[ 14 ]在藥品冷凍干燥中引入了退火機理并對其進(jìn)行了分析，指出退火溫度必須要高于凍結(jié)制品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度；*退火持續(xù)時間與重結(jié)晶的速率緊密相關(guān)，且是退火溫度的函數(shù)；退火后再冷卻過程的冷卻速率不影響升華干燥速率等結(jié)論。
3. 5 升華干燥升華干燥階段首先是恒溫減壓過程，然后是在抽真空條件下，恒壓升溫使固態(tài)冰升華逸去。擱板是產(chǎn)品獲得熱量的來源，而箱體內(nèi)的壓強是產(chǎn)品獲得熱量的環(huán)境條件。壓強大小要適當(dāng)，太高，產(chǎn)品會發(fā)生熔化使凍干失敗；太低，雖有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但對傳熱不利，升華速率反而降低[ 15 ].
3. 6 解析干燥升華干燥約除去90%左右的自由水，繼而升溫到0℃或室溫，在干燥過程可除去一部分的結(jié)合水，再干燥可減少凍干后制品回潮。
4 質(zhì)量控制
一種成品藥物是否穩(wěn)定，不論對實驗研究還是臨床應(yīng)用都是十分重要的，這一點在注射劑方面表現(xiàn)得尤為突出。藥物的穩(wěn)定性主要體現(xiàn)在以下兩個方面：
4. 1 制劑穩(wěn)定性張學(xué)農(nóng)等[ 16 ]在對馬藺子素凍干注射劑的穩(wěn)定性考察試驗中，采用2005版《中國藥典》Ⅱ部附錄[ 17 ]的方法，采用高溫高濕的條件進(jìn)行測定，結(jié)果表明，高濕度下放置10 d馬藺子素含量有較明顯下降，有結(jié)塊和黏連現(xiàn)象；而高溫等其它幾種考察因素對馬藺子素含量下降影響不明顯，且外觀均未發(fā)生變化，提示馬藺子素包合物凍干粉劑具有良好的穩(wěn)定性。
4. 2 配伍穩(wěn)定性張淑芳等[ 18 ]研究了有關(guān)雙黃連粉針與抗生素混合后藥物的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示雙黃連粉針與慶大霉素配伍后立即出現(xiàn)沉淀；同時與酸性藥物配伍應(yīng)慎重。繆玉山[ 19 ]等西紅花總苷的研究過程中，發(fā)現(xiàn)以氯化鈉為骨架制得的粉針劑雖然外觀質(zhì)量及溶解度均較好，但加入到氯化鈉注射液中10 min即出現(xiàn)紅色顆粒狀沉淀；以山梨醇為骨架材料其外觀較好，而溶解速度較慢；以甘露醇作骨架材料制得粉針劑，外觀質(zhì)量及溶解度為*且與氯化鈉注射液無沉淀現(xiàn)象。李湘梅[ 20 ]將雙黃連粉針與臨床常用的大輸液配伍發(fā)現(xiàn)輸液中不溶性微粒數(shù)增加，加大粉針用量時，輸液中微粒數(shù)增多。
5 小結(jié)
冷凍干燥制品以其*的優(yōu)勢，解決了對熱敏感藥物高溫破壞甚至生物滅活的問題，尤其對于需要靜脈注射但在水溶液中不穩(wěn)定的復(fù)方或單體中藥來說，凍干粉針的研制和應(yīng)用使很多問題迎刃而解；但在中藥凍干粉針的研制過程中又有許多需要考慮和注意的問題，比如輔料的種類和用量對成型性和產(chǎn)品水分含量的影響，生產(chǎn)工藝條件的篩選以及凍干過程中存在的問題等。雖然凍干制品存在諸多問題，但只要嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝及制定完善的質(zhì)量控制方法，中藥凍干粉仍具有廣闊的發(fā)展前景；冷凍干燥技術(shù)依然是中藥現(xiàn)代化發(fā)展的一種良好的適用新型技術(shù)。
